2025 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了瑪麗·布倫科（Mary Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德?tīng)枺‵red Ramsdell）和坂口志文（Shimon Sakaguchi）三位科學(xué)家，以表彰他們發(fā)現(xiàn)了調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Regulatory T cell, Treg）及其在外周免疫耐受中的核心作用。
這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)，讓人類對(duì)“免疫系統(tǒng)如何自我約束”有了里程碑式的理解。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg）就像免疫系統(tǒng)的“剎車(chē)”，防止它過(guò)度活躍、攻擊自身組織，從而維持機(jī)體的免疫平衡。
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外周免疫耐受
免疫系統(tǒng)的“自我調(diào)控機(jī)制”
免疫系統(tǒng)的任務(wù)是識(shí)別并清除外來(lái)威脅，但它也必須學(xué)會(huì)“不攻擊自己”。
這種對(duì)自身抗原保持不應(yīng)答、對(duì)外來(lái)抗原保持適度反應(yīng)的能力，就稱為免疫耐受（immune tolerance）。
而“外周免疫耐受”則是指在胸腺外，也就是我們身體外周免疫系統(tǒng)中——通過(guò) Treg 細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，共同維持這種精妙平衡。一旦外周耐受失衡，便會(huì)引發(fā)自身免疫病、慢性炎癥、移植物排斥等一系列疾病。
圖：強(qiáng)制脊柱炎（上），類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（下）
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MSC的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制
讓免疫系統(tǒng)“冷靜下來(lái)”
2025 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的揭曉，讓“調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）”再次成為焦點(diǎn)。這類細(xì)胞以其獨(dú)特的“免疫剎車(chē)”功能，維持機(jī)體免疫平衡、防止自身免疫反應(yīng)，是外周免疫耐受（peripheral immune tolerance）的核心執(zhí)行者。
而在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，另一類明星細(xì)胞——間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs），則被發(fā)現(xiàn)能主動(dòng)誘導(dǎo)Tregs形成、重塑免疫微環(huán)境，成為“免疫耐受重建”的重要推手。
這正是2019年發(fā)表于Frontiers in Immunology的經(jīng)典綜述"ImmunomodulationbyMesenchymal Stem Cells(MSCs)"所揭示的核心觀點(diǎn)之一——
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MSC能讓T細(xì)胞“冷靜下來(lái)”
T細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的前線士兵，負(fù)責(zé)識(shí)別并攻擊異常細(xì)胞。而MSC掌握了一種“安撫術(shù)”：
它們能抑制T細(xì)胞增殖和活化，尤其是CD4?和CD8?兩大亞型；
與樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）接觸后，還能讓免疫反應(yīng)從“戰(zhàn)斗型”的Th1，轉(zhuǎn)變?yōu)椤靶迯?fù)型”的Th2；
這一過(guò)程伴隨細(xì)胞因子譜的改變——炎癥信號(hào)下降，抗炎因子上升，讓過(guò)度激動(dòng)的防御系統(tǒng)重新恢復(fù)平衡。
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MSC誘導(dǎo)Treg：免疫“自我克制”的關(guān)鍵環(huán)節(jié)
MSC的一個(gè)核心功能，是幫助產(chǎn)生調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）——它們是維持免疫穩(wěn)態(tài)、防止自身免疫的“剎車(chē)系統(tǒng)”。
MSC不是讓已有的Treg擴(kuò)增，而是把普通T細(xì)胞“再教育”成Treg；
這一過(guò)程離不開(kāi)MSC分泌的TGF-β1，以及單核細(xì)胞的參與；
當(dāng)MSC與免疫藥物（如MMF）配合時(shí)，還能把炎癥型的IL-17A細(xì)胞轉(zhuǎn)化為具有抑炎功能的Foxp3 Treg。
這一系列調(diào)控正對(duì)應(yīng)諾獎(jiǎng)所表彰的——外周免疫耐受的關(guān)鍵環(huán)節(jié)：Treg在免疫系統(tǒng)的負(fù)反饋與穩(wěn)態(tài)維持中的核心角色。
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MSC+Treg聯(lián)合療法
強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合重建免疫耐受
近期研究表明，MSC 與 Treg 的聯(lián)合療法在體外和動(dòng)物模型中均展現(xiàn)出比單一細(xì)胞更強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)與抗炎作用。
2021年發(fā)表的研究“Human-derived Treg and MSC combination therapymayaugment therapeutic potency”，為這種“聯(lián)合免疫調(diào)控”提供了實(shí)驗(yàn)證據(jù)。
該研究通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)對(duì)比了Treg單用、MSC單用與Treg+MSC聯(lián)合治療在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)方面的差異。結(jié)果顯示，聯(lián)合療法在多層面表現(xiàn)出更強(qiáng)、更穩(wěn)定的免疫調(diào)節(jié)效果——
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在活化的免疫細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，聯(lián)合療法更穩(wěn)定、更廣譜：
無(wú)論單獨(dú)使用 MSC 或 Treg，都能降低炎癥因子 TNF-α 和 IFN-γ 的水平；
但當(dāng)二者聯(lián)合時(shí)，炎癥抑制效果更顯著，不僅能調(diào)節(jié)先天免疫，也能協(xié)調(diào)獲得性免疫；
同時(shí)，聯(lián)合組在不同供體的人源 PBMC 中表現(xiàn)出更高穩(wěn)定性和更廣譜的免疫抑制能力。
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從分子機(jī)制上看，MSC 和 Treg 的抗炎路徑具有互補(bǔ)性：
MSC 主要通過(guò)分泌 PGE?（前列腺素E?） 來(lái)抑制免疫活性、促進(jìn)組織修復(fù)；
Treg 則通過(guò)分泌 AREG（兩性生長(zhǎng)因子） 促進(jìn)上皮修復(fù)與穩(wěn)態(tài)維持；
聯(lián)合使用時(shí)，兩條通路同時(shí)被激活，形成更強(qiáng)的免疫“寬容”環(huán)境。
圖：Treg、MSC 和 Treg+MSC療法
在體外的 PGE2 和 AREG 產(chǎn)生
2025 年諾貝爾獎(jiǎng)的頒發(fā)，讓“調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg）”成為全球焦點(diǎn)。從Treg的發(fā)現(xiàn)到干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)，我們正重新認(rèn)識(shí)“免疫耐受”在健康與疾病中的核心價(jià)值。Treg提醒我們，免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵不在“強(qiáng)”，而在“穩(wěn)”；MSC的研究則讓這種平衡具備了可被調(diào)控的可能。通過(guò)分泌細(xì)胞因子和外泌體，MSC能夠重塑免疫微環(huán)境，促進(jìn)耐受建立，為自身免疫病、移植排斥及慢性炎癥等疾病帶來(lái)新的治療思路。
值得關(guān)注的是，MSC與Treg聯(lián)合療法正成為再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的新方向，兩者在誘導(dǎo)免疫耐受方面可能發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)。未來(lái)，再生醫(yī)學(xué)的突破，不僅在于“修復(fù)組織”，更在于“修復(fù)免疫”。
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