I. 引言
本指南為從事治療嚴重或危及生命的疾病或病癥的再生醫學療法開發的申辦者，提供了關于這些療法的加速開發和審評的建議。根據《聯邦食品、藥品和化妝品法案》第506(g)條，如果符合特定標準，再生醫學療法可被認定為再生醫學先進療法。FDA將此類認定稱為“再生醫學先進療法”（RMAT）認定（見本文件第三.C節）。本指南描述了適用于治療嚴重疾病的再生醫學療法（包括那些被認定為RMAT的產品）的加速計劃。本指南終定稿后，將取代2019年2月發布的同名終指南。
II. 背景
再生醫學是一個快速發展的領域，具有治療嚴重疾病的潛力，特別是針對醫療需求未滿足的患者。CBER認識到再生醫學療法的重要性，并致力于幫助確保在能夠確定其安全有效后，盡快許可這些療法并使其可用于患有嚴重疾病的患者。本指南中描述的計劃旨在促進針對嚴重疾病患者未滿足醫療需求的再生醫學療法的開發和審評。
再生醫學療法包括細胞療法、治療性組織工程產品、人體細胞和組織產品，以及使用任何此類療法或產品的組合產品。根據FDA對第506(g)條的解釋，人類基因療法（包括基因修飾細胞）通常符合再生醫學療法的定義。異種移植產品也可能符合再生醫學療法的定義。
III. 再生醫學療法的加速計劃
旨在治療、改善、逆轉或治愈嚴重疾病的再生醫學療法，如果符合相關計劃的標準，則有資格參加FDA的加速計劃，包括：快速通道認定、突破性療法認定、RMAT認定、加速批準和優先審評認定。
A. 快速通道認定
一種旨在治療嚴重疾病、且非臨床或臨床數據證明其有潛力解決患者未滿足醫療需求的試驗中新藥，可以獲得快速通道認定。優勢包括促進開發和加快產品審評的行動，例如如果FDA對申辦者提交的臨床數據進行初步評估后認為該快速通道產品可能有效，則可能進行滾動審評。
B. 突破性療法認定
對于旨在治療嚴重疾病、且初步臨床證據表明該產品可能在一種或多種臨床顯著終點上相對于現有療法有顯著改善的試驗中新藥，可能符合突破性療法認定資格。該認定的優勢包含了快速通道認定的所有好處，還包括FDA對高效藥物開發的強化指導，以及機構高層管理者參與促進產品開發計劃的承諾。
突破性療法認定所需的證據水平高于快速通道認定。快速通道認定僅要求非臨床或臨床數據證明有潛力解決未滿足的醫療需求，而突破性療法認定要求初步臨床證據必須表明產品可能在臨床顯著終點上相對于現有療法有實質性改善。
C. 再生醫學先進療法（RMAT）認定
試驗性藥物符合RMAT認定資格，如果：
● 它符合再生醫學療法的定義；
● 它旨在治療、改善、逆轉或治愈嚴重疾病；且
● 初步臨床證據表明該再生醫學療法有潛力解決此類疾病的未滿足醫療需求。
RMAT認定的優勢包括快速通道和突破性療法認定計劃的所有好處。關于證明有潛力解決未滿足醫療需求的初步臨床證據，FDA通常期望此類證據來自專門為評估療法對嚴重疾病的效果而進行的臨床研究。此類臨床研究可能并非總是具有同期對照的前瞻性臨床試驗。在某些情況下，使用適當選擇的外部對照的臨床研究可能提供足夠的初步臨床證據。
初步臨床證據必須使用申辦者打算用于臨床開發的相同產品 生成。如果由于生產變更導致用于收集初步臨床證據的產品與計劃用于臨床開發的產品存在差異，則建議申辦者提供可比性數據以確立初步臨床證據的相關性。
在確定初步臨床證據是否足以支持RMAT認定時，CBER會考慮因素包括但不限于：數據收集的嚴謹性；結果的一致性和說服力；貢獻數據的患者/受試者和研究中心的數量；疾病的嚴重性、罕見性或流行程度；以及用于生成初步臨床證據的產品與開發中的產品是否可比。
與突破性療法認定不同，RMAT認定不要求證據表明該藥物可能在臨床顯著終點上相對于現有療法提供實質性改善。
申辦者應向CBER提交RMAT認定請求，可隨新的研究性新藥申請（IND）提交或在IND修訂中提交。CBER不會審查或授予不活躍IND的RMAT認定請求。請求應包含支持認定的信息摘要。CBER將在收到認定請求后60個日歷日內通知申辦者決定。
D. 優先審評認定
一個產品，包括那些已獲得快速通道、突破性療法或RMAT認定的產品，如果在提交上市申請時符合優先審評標準，則可能有資格獲得優先審評。例如，如果再生醫學療法治療嚴重疾病，并且若獲批準將在治療的安全性或有有效性方面提供顯著改進，則可能獲得優先審評。
E. 加速批準
加速批準主要用于疾病病程較長、需要延長時間才能測量藥物預期臨床獲益的情況。FDA可以基于合理可能預測臨床獲益的替代終點或中間臨床終點，授予產品（包括再生醫學療法）加速批準。獲得加速批準的產品申辦者需要進行批準后確認性研究。
對于已獲得RMAT認定的產品，FDA可以授予加速批準。根據規定，RMAT可能有資格基于以下情況獲得加速批準：
● 先前商定的、合理可能預測長期臨床獲益的替代或中間終點；和/或
● 依賴于從有意義數量的研究中心獲得的數據。
對于已獲得RMAT認定并獲得加速批準的產品，申辦者可能能夠通過傳統確認性臨床試驗以外的來源（如臨床證據、患者登記、電子健康記錄等真實世界證據）來滿足批準后要求。CBER將根據具體情況確定批準后要求。
IV. 臨床試驗設計的考慮因素
CBER將與申辦者合作，并鼓勵臨床試驗設計的靈活性。FDA將考慮支持生物制品許可申請（BLA）的、采用適應性設計、富集策略或新穎終點的臨床試驗。對于罕見病療法，某些常見病可行的開發方面可能不可行。可以考慮創新試驗設計，例如使用歷史對照或自然史數據（如果人群匹配充分）。由于再生醫學療法的獨特特征，可能需要考慮長期安全性監測。
V. 申辦者與CBER評審人員的互動
CBER建議再生醫學療法的申辦者在產品開發早期就與治療產品辦公室評審人員討論。FDA有關正式會議的指南描述了請求、準備、安排、進行和記錄正式會議的程序。對于某些再生醫學療法，OTP可能需要與其他CBER辦公室或其他FDA中心進行協商審查。
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